编者按：2023年4月24日，两项关于HER2和Nectin-4靶向新型PET示踪剂开发的研究于同日在线分别发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》 (JCR IF = 10) 和《Clinical Cancer Research》 (JCR IF = 13)杂志，为新型示踪剂[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH和[68Ga]-N188临床转化和诊疗应用奠定了基础。这两项研究由北京大学肿瘤医院核医学科杨志教授团队，以及和北京大学第一医院核医学科杨兴教授团队通力合作完成，为北大系列核药研发成果又增新彩。两项研究均选用联影医疗uEXPLORER 全人体PET/CT 进行了首次人体成像，观察示踪剂在体内的分布和代谢过程，以及病灶靶向效能。结果显示两种靶向示踪剂在乳腺癌和尿路上皮癌诊疗方面具有很大应用潜力。
-HER2靶向亲合体PET探针研究-
背景
人表皮生长因子受体2 (HER2)表达程度可以用于乳腺癌分子分型和分级评价，是预后指标，也是干预治疗的分子靶点。在体无创检测HER2表达水平是开展抗HER2疗法的关键。临床常规使用活检和免疫组织化学法来测定HER2水平。但活检有侵入性，且在肿瘤异质性检测方面有一定限度。放射性核素HER2靶向分子成像能够克服这些局限，可以无创定量评估HER2表达水平，筛选靶向治疗患者，并进行随访疗效评估和治疗方案优化。在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》杂志发表的题为《Comparison of renal clearance of [18F]AlF-RESCA-HER2-BCH and [18F]AlF-NOTA-HER2-BCH in mice and breast cancer patients》论文[1]探讨了一种新型[18F]AlF螯合剂(±)-H3RESCA构建的HER2靶向亲和体探针，即[18F]-AlF-RESCA-HER2-BCH在乳腺癌的诊疗应用潜力。该探针是北京大学肿瘤医院杨志主任、朱华研究员团队多年来致力于HER2靶向核素探针研制和临床转化的成果之一，已申请国家发明专利(No. 202210057683.9)。
临床研究简介
该研究入组五名女性乳腺癌患者，行total-body PET/CT扫描。在注射示踪剂后0-15分钟，动态全人体PET成像显示：富含血液的器官，如肝脏、脾脏和肾脏摄取较高，随后示踪剂逐渐被其他器官摄取。在15-30分钟，示踪剂在肿瘤处摄取逐渐浓聚。在注射示踪剂2小时和4小时后，全身HER2阳性病灶清晰可见，而除排泄器官外，所有器官的注射活性百分比随时间而降低。相比于[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH，[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH在原发灶及转移灶中均具有相当的SUVmax，并且，[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH在转移灶中得到更高的靶本比，更好的图像对比度，因此在检测转移灶方面更有优势。[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH在肾脏的摄取随时间增加，注射后4小时达峰，而[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH肾脏摄取在注射后40分钟达峰，随后持续下降。[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH在膀胱中的摄取也呈类似趋势，说明其从肾脏排泄速度快于[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH。总之，与[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH相比，[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH具有更短的清除相半衰期，更强的亲脂性，以及而更强的HER2亲和力([18F]AlF-RESCA-HER2-BCH Kd = 18.84 和[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH Kd = 14.44 nM)。
研究结论
据此，该论文的作者总结道：“[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH和[18F] AlF-RESCA-HER2-BCH对HER2阳性肿瘤均显示出了良好的HER2靶点特异性和亲和力。与[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH相比，[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH在转移瘤的检测方面提供了更好的图像对比度和更高的靶本比。重要的是，[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH具有更高的肿瘤摄取和更快的肾脏清除速率，从而减少了肾吸收剂量，因而具有优良的临床转化价值和靶向放射性核素治疗的适用性。”
患者在注射示踪剂后0-15、15-30、30-45分钟动态扫描分帧图像，以及2小时和4小时的[18F]AlF-NOTA-HER2-BCH和[18F]AlF-RESCA-HER2-BCH的最大密度投影（MIP）图像
-Nectin-4靶向PET探针研究-
背景
Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是一种I型膜蛋白，在尿路上皮癌等多种肿瘤中过度表达。2019年，美国FDA批准enfortumab vedotin (EV)上市，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。EV将抗Nectin-4单克隆抗体和与微管破坏剂一甲基澳瑞他汀E (monomethyl auristatin E)进行偶联，是一种以nectin-4为靶点的抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)。使用PET测量nectin-4表达水平能够衡量肿瘤细胞nectin-4表达的异质性，并筛选合适的靶向治疗候选人，以及在治疗随访中评价变异以及抗药性产生。在《Clinical Cancer Research》杂志发表的题为《First-in-human study of the radioligand [68Ga]-N188 targeting nectin-4 for PET/CT imaging of advanced urothelial carcinoma》的研究[2]开发了一种新型放射性PET示踪剂[68Ga]-N188，进行了首次PET/CT成像的人体研究。[68Ga]-N188是一种双环肽基nectin-4靶向抗体放射性示踪剂，能够高亲和力，特异性靶向人体Nectin 4受体，已经获得国家发明专利（授权号 CN114133434B）。
临床研究简介
该研究利用Total-body PET/CT对2名健康志愿者和14名转移性膀胱癌患者进行首次人体试验。全身动态PET扫描显示：在除肾脏外的大多数器官中[68Ga]-N188摄取随着时间的推移迅速上升并逐渐下降，直至平衡，表明其经肾脏排出，与大多数低分子量放射性示踪剂的排泄方式相同。[68Ga]-N188在前列腺、食管、肝脏、脾脏、肾脏呈生理性高摄取。平均有效剂量为7.17μSv/MBq。动态PET显示，病灶[68Ga]-N188摄取在注射后14分钟即可达到最高值，并在14-40分钟大致持平，因此可以做为成像窗口。在转移灶中，[68Ga]-N188的摄取与病理nectin-4的表达测量结果呈正相关。与FDG相比，[68Ga]-N188具有更高的病灶显示对比度，并且在鉴别诊断炎性淋巴结更有优势。在注射后40分钟成像，[68Ga]-N188病灶诊断能力显著优于FDG (ROC分析，AUC = 0.9668 vs. 0.4760)。
患者注射[68Ga]-N188后的Total-body PET分析
研究结论
研究结果表明北京大学团队研制的nectin-4靶向示踪剂[68Ga]-N188具有快速血液清除速率，高肿瘤细胞靶点亲和力和特异性，能够提供高对比度PET图像，定量评价组织和肿瘤nectin-4表达水平。[68Ga]-N188 PET成像可作为一种非侵入性的方法，用于评估尿路上皮癌中nectin-4的表达情况，从而有助于选择最有可能从EV治疗中获益的患者，并做为预后判断和疗效评价的指标，还可促进影像标记物的开发。此外，该双环肽的药代动力学特性首次在全身PET中进行了展示，证明其在诊断和治疗方面的潜力。这篇文章的研究结果为基于nectin-4的肿瘤靶向治疗提供了有力支持。
项目负责人简介
北京大学肿瘤医院核医学科
北京大学肿瘤医院核医学科是集医、教、研为一体的单位。现有正式员工55人，其中拥有博士学位27人，含博士生导师3人，正高3人，副高5人，中级27人，具备完备的医学、技术、护理、化学、物理等人才队伍。
北肿核医学科以项目带动学科发展，注重与临床科室合作，建立特色肿瘤分子影像诊疗平台：1、乳腺癌/皮肤黑色素瘤前哨淋巴结显像平台；2、多模态神经内分泌肿瘤诊疗平台；3、前列腺癌分子影像诊疗平台；4、免疫显像影像诊断平台；5、氨基酸、肿瘤成纤维细胞活化蛋白诊疗显像诊断平台等。
北肿核医学科的另一重大特色是新型下一代PET核素及多模态分子探针的研发，具有符合GMP标准的放射性药物合成室，可自主生产18F、11C、13N、68Ga标记等多种放射性药物。实现新型下一代固体靶核素64Cu、124I、89Zr的生产和科研使用。多项放射性药品临床转化在国内处于领先地位，可最大限度满足临床科研需求。
北肿核医学科是北京大学影像医学与核医学的硕士、博士学位授予点和博士后流动站，北京市核医学住院医师规范化培训基地，北京市核医学质量控制和改进中心依托单位，北京医学会核医学分会候任主任委员单位，中国核学会放射性药物分会理事长单位，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，国家原子能机构核技术放射性药物研发与临床应用研发中心，国家药物临床试验机构——核医学专业。
北肿核医学科先后承担并参与了国家863项目1项、国家重点研发项目3项。近十年承担国家自然科学基金项目16项、北京市自然科学基金重点项目1项、北京市自然科学基金项目12项、北京市科技新星1项、北京市青年“拔尖人才”1项、“扬帆计划”2项、“市百千万人才计划”1项、“登峰计划”1项、首都发展基金等多项课题，科研经费合计近3000万。发表研究论文近300篇，其中SCI 126篇。先后获得北京市科技进步一、二、三等奖各1项，卫生健康委科技进步一等奖1项，国防科学技术进步二等奖2项，中华医学科技奖二等奖1项，中华医学科技奖三等奖1项，华夏科技进步三等奖1项，国家发明专利授权17项，实现专利转化6290万元。
北肿核医学科秉承“以临床需求为驱动，以医疗质量为核心，以项目带动临床，以临床促进科研”的理念，实现临床与科研并举，共同促进核医学学科的发展。
参考文献
[1] Liu J, Guo X, Wen L, Wang L, Liu F, Song G, Zhu H, Zhou N, Yang Z. Comparison of renal clearance of [18F]AlF-RESCA-HER2-BCH and [18F]AlF-NOTA-HER2-BCH in mice and breast cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Apr 24. doi: 10.1007/s00259-023-06232-1.
[2] Duan X, Xia L, Zhang Z, Ren Y, Pomper MG, Rowe SP, Li X, Li N, Zhang N, Zhu H, Yang Z, Sheng X, Yang X. First-in-human study of the radioligand 68Ga-N188 targeting nectin-4 for PET/CT imaging of advanced urothelial carcinoma. Clin Cancer Res. 2023 Apr 24:CCR-23-0609. doi: 10.1158/1078-0432.
