福建医科大学附属第一医院核医学科臧洁博士等人2023年10月在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging发表文章“A phase 1 trial to determine the maximum tolerated dose and patient-specific dosimetry of [177Lu]Lu-LNC1003 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer”。最新影响因子：9.1 / Q1
DOI：10.1007/s00259-023-06470-3.
[177Lu]Lu-LNC1003 在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的最大耐受剂量测定和内照射剂量研究：一项1期临床试验
作者：臧洁，王国昌，赵天智，刘会攀，林秀婷，杨芸，邵泽中，王潮，陈皓鋆，陈跃，朱朝晖，
缪蔚冰，陈小元，张静静
一、研究背景和目的
前列腺特异性膜抗原(PSMA)在前列腺腺癌细胞中高表达，被认为是前列腺癌(PCa)诊疗的一个有前景的生物靶点。2022年3月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准[177Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto，诺华)用于紫杉类化疗和至少一线雄激素受体通路抑制剂进展后的去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）患者。为了进一步增加肿瘤的滞留，提高177Lu的利用率，东诚药业控股子公司烟台蓝纳成生物技术有限公司、新加坡国立大学陈小元教授团队利用伊文氏蓝(EB)结合白蛋白特性，研发了二代长循环PSMA靶向探针[177Lu]Lu-PSMA-EB-01（又名 [177Lu]Lu-LNC1003）。临床前研究表明，在体内外实验中，[177Lu]Lu-LNC1003具有较高的PSMA靶向特异性、稳定性和结合亲和力，在具有中等水平PSMA表达的22Rv1肿瘤模型中，[177Lu]Lu-LNC1003的肿瘤蓄积显著高于[177Lu]Lu-EB-PSMA和[177Lu]Lu-PSMA-617。这项研究旨在探索[177Lu]Lu-LNC1003在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的最大耐受剂量（MTD）、安全性、剂量学测定和疗效。
二、研究方法
这项多中心试验在福建医科大学附属第一医院、北京协和医院、西南医科大学附属医院和厦门大学附属第一医院四家医院进行，并获得了所有参与医院的机构审查委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT05613738）。本研究共招募了13名mCRPC患者。研究采用标准的3+3剂量递增方案，评估了以下3个剂量水平，剂量水平1：1.11 GBq/周期，剂量水平2：1.85 GBq/周期，剂量水平3：2.59 GBq/周期。每名患者最多接受两个周期的[177Lu]Lu-LNC1003治疗，每周期间隔6周。
三、研究结果
1.剂量递增
接受剂量水平为1（1.11 GBq）的[ 177Lu]Lu-LNC1003治疗的3名患者均未出现剂量限制性毒性（DLT）。在剂量水平为2（1.85 GBq）的亚组中，3名患者中有1名在随访期间出现了3级贫血。因此，该剂量水平组又招募了3名患者，均未观察到DLT。随后，3名患者接受了剂量水平为3（2.59 GBq）的治疗，其中1名患者出现了3级贫血和3级血小板减少。因此，在剂量水平为3组又纳入了一名患者，该患者在随访期间出现了4级血小板减少。最终确定了患者的最大耐受剂量为剂量水平2（1.85 GBq）。
图1. 患者研究设计图表
2.药代动力学和剂量学测定
[ 177Lu]Lu-LNC1003在肿瘤中的滞留时间较长，在给药后168小时，仍能在患者体内观察到多处肿瘤的高摄取。[177Lu]Lu-LNC1003的全身平均有效剂量为0.35±0.05 mSv/MBq。唾液腺的辐射剂量估计值最高，为 3.61 ± 2.83 mSv/MBq。肾脏和红骨髓的有效剂量分别为 1.88 ± 0.35 和 0.22 ± 0.04 mSv/MBq。骨转移和淋巴结转移的肿瘤平均吸收剂量分别为 8.52 和 9.51 mSv/MBq。
图2. 一名78岁男性mCRPC患者，在静脉注射剂量水平为3（2.59 GBq）的[ 177Lu]Lu-LNC1003后，不同时间点的代表性全身MIP图像。
3.安全性
所有患者对[ 177Lu]Lu-LNC1003的耐受性良好。给药期间没有观察到即刻出现的不良反应，也没有与治疗相关的死亡。非血液学毒性很小，主要症状为治疗后数天内出现的1级恶心和疲劳。毒性主要反映在血液不良事件上，所有组的白细胞、血小板和血红蛋白在治疗后4-6周达到最低点。在6周的观察期内，患者的肾脏或肝脏功能没有出现明显变化。
表1. 根据CTCAE v.5.0，患者的血液学不良反应结果。
4.疗效
4.1.PSA
在第一个治疗周期后，剂量水平为1（1.11 GBq）、2（1.85 GBq）和3（2.59 GBq）的患者中分别有1人（33.3%）、4人（66.7%）和2人（50.0%）出现PSA下降。与基线血清 PSA 值相比，剂量水平 1 的 1 名患者（33.3%）和剂量水平 2 的 4 名患者（66.6%）在第二个治疗周期后出现 PSA 下降。其中，剂量水平1的1名（33.3%）患者和剂量水平2的2名（33.3%）患者PSA下降超过50%。
图3. 根据不同给药剂量划分后，每名受试者每个治疗周期后的最佳PSA反应百分比变化的瀑布图。出于简化的目的，
PSA增加超过100%的数据被截断。
4.2.[68Ga]Ga-PSMA PET/CT
根据PERSIST 1.0标准，在治疗的第一个周期后，剂量水平1的1名患者（33.3%）显示SD（疾病稳定），2名患者（66.7%）显示PD（疾病进展）；剂量水平2的1名患者（16.7%）显示PR（部分缓解），2名患者（33.3%）显示SD，3名患者（50.0%）显示PD。在剂量水平3，2名患者（50.0%）显示SD，而有2名患者未进行[68Ga]Ga-PSMA PET/CT复查。在第二个治疗周期后，剂量水平1的3名患者中有1名进行了[68Ga]Ga-PSMA PET/CT复查，并显示PR。在剂量水平2的6名患者中有4名接受了[68Ga]Ga-PSMA PET/CT复查，其中2名患者（33.3%）显示PR，2名患者（33.3%）显示PD。这项首次人体研究表明，[177Lu]Lu-LNC1003 的治疗效果可能不如临床前研究中显示的[177Lu]Lu-EB-PSMA 或 [177Lu]Lu-PSMA-617，可能是由于患者人数较少以及个体间的异质性。
图4. 剂量水平为1 (a)、2 (b)和3 (c)的代表性患者的 [68Ga]Ga-PSMA PET/CT图像和PSA反应评估结果。
四、研究结论
这项 1 期试验显示，[177Lu]Lu-LNC1003 的 MTD为1.85 GBq。以 1.11 GBq/周期和1.85 GBq/周期的剂量进行多周期治疗的耐受性良好。[177Lu]Lu-LNC1003在骨和淋巴结转移灶的肿瘤有效剂量较高，而在红骨髓中的吸收剂量应在今后的高剂量和多周期治疗研究中密切监测。另外，还需要进一步探讨给药频率，以评估[177Lu]Lu-LNC1003治疗的疗效和副作用。
作者
福建医科大学附属第一医院核医学科臧洁博士、福建医科大学附属第一医院、中国医学科学院北京协和医院核医学科王国昌博士、新加坡国立大学杨潞龄医学院赵天智博士、西南医科大学附属医院核医学科刘会攀博士为本文的第一作者。
第一作者，臧洁，医学博士，福建医科大学附属第一医院核医学科副主任医师，硕士研究生导师。主持国家自然科学基金青年项目及福建省内基金共4项。以第一作者或通讯作者在Journal of Nuclear Medicine 、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging、Clinical Nuclear Medicine、Theranostics等权威期刊发表 SCI 论著10余篇。
第一作者，王国昌，医学博士，福建省2023届医疗卫生类引进生，福建医科大学附属第一医院核医学科副主任医师。以第一作者在J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med等期刊发表SCI论著10余篇。
通讯作者，张静静教授，新加坡国立大学(NUS)医学院任放射系助理教授(Tenure Track) 、博士生导师并兼任新加坡国立大学转化医学中心临床影像研究中心、新加坡国立大学纳米医学中心纳米医学转化研究项目助理教授，德国国际精准肿瘤学中心（ICPO）科研部门负责人(Dean of Research)、德国ICPO基金科学委员会委员。张教授的科研方向主要涉及放射核素诊疗一体化、分子影像及分子靶向治疗探针开发及临床转化、放射药物精准肿瘤学研究。在JNM、Accounts of Chemical Research、Nature Reviews Bioengineering、Theranostics、Bioengineering & Translational Medicine、EJNMMI 等相关专业期刊发表SCI论文60余篇（其中在核医学专业顶刊 JNM发表论文20余篇）。主持新加坡NMRC、 MOE等多项国家级基金项目。担任美国临床核医学（Clinical Nuclear Medicine）杂志编委（IF=10.6）。获得德国NET杰出研究者称号，美国SNMMI核医学会全球有影响力2019 TOP 30，美国SNMMI核医学会多项奖项等。张教授是蓝纳成首席医学官。
通讯作者，陈小元教授，新加坡国立大学杨潞龄医学院/工程学院终身Nasrat Muzayyin讲席教授，纳米医学转化研究项目主任，国立大学医学院临床影像研究中心研究主任。陈小元教授的科研方向主要涉及体外诊断，体内成像，基因/药物的纳米载体，以及诊疗一体化。陈教授已发表1000多篇SCI论文（H影响因子191，引用率超过13万次）。陈教授是Acc Chem Res, ACS Nano等多家杂志的编委，Theranostics杂志的创刊主编（影响因子12.4），中美核医学及分子影像学会(CASNMMI)，中美纳米医学及纳米生物技术学会（CASNN），以及美国核医学及分子影像学会(SNMMI) Radiopharmaceutical Science Council (RPSC)前任主委。陈教授是蓝纳成联合创始人兼首席科学官。
通讯作者，缪蔚冰教授，医学博士，核医学科主任，主任医师/教授/博导
中华医学会核医学分会、中国医师协会核医学医师分会、中国核学会核医学分会、中国医学装备协会核医学专委会 常务委员
福建省核学会理事长
福建省医学会核医学分会主任委员（第六、七、九届）
福建省医师协会核医学医师分会 主任委员（第一届）
福建省核医学医疗质量控制中心主任
通讯作者，朱朝晖教授，中国医学科学院北京协和医院医学科学研究中心常务副主任（支持工作），核医学科主任医师，党支部书记，“协和学者”特聘教授，博士生导师，国家高干保健会诊专家。先后主持科技部重点研发计划、国家自然科学基金等课题20余项，在Ann Rheum Dis、Radiology、J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med、Theranostics等期刊发表论文70余篇，参编专著20余部。获省部级科技奖一等奖2项、二奖项4项、三等奖3项。
