2023年11月24日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/化工学院钮大文教授团队联合四川大学华西医院核医学科团队在Science上发表了一篇题为“Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols”的文章。生物治疗国重博士生邓莉凡同学及华西医院核医学科王颖伟副研究员为该文章共同第一作者，钮大文教授为通讯作者。

在药物开发中，糖基化是一项重要的技术手段，它可以改善目标分子的水溶性、靶向性以及代谢稳定性等性质。然而，引入糖单元到目标分子中的化学方法仍然面临诸多挑战。许多糖基化反应经历氧鎓中间体或其等价物，其机理往往在SN1与SN2两种极端之间游走，受温度、底物反应性、添加剂等多种因素影响，导致反应的立体选择性难以预测。此外，如果糖基化反应需要使用敏感试剂或不稳定底物，也会给操作带来诸多不便。

钯催化的交叉偶联反应具有很高的鲁棒性，已成为有机合成中不可或缺的工具。钮大文团队提出，如果糖基化反应可以与钯催化交叉偶联反应一样模块化，那么糖类化合物的合成将得到极大的简化，其下游功能则可得到更多研究。然而，钯催化通常在sp2杂化的碳中心方面有效，而糖苷键大多需实现sp3杂化的C-O键的构建。

图. A)药物和天然产物中的糖基化苯酚。B)反应设计。

因此，钮大文团队开发了一种新的激活糖基供体的模式。使用含有芳基碘化物的糖基硫化物作为供体。这种方法继承了交叉偶联反应的许多优点，包括操作简单和官能团耐受性强。同时保留了SN2机制，这也是反应产生高立体选择性的根本原因。关键中间体的单晶结构表明硫原子与钯中心的配位使C-S极化，促使其对苯酚化合物的进攻具有足够的亲电性。这一研究成果将为糖基化反应在相关药物开发中的广泛应用提供重要支持，后期团队将继续探究该类糖基化策略用于核素药物开发的可能。 四川大学华西医院核医学科

王颖伟

副研究员

2018年入职四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室（博士后），师从钮大文教授，开展糖、多肽以及生物活性分子的选择性修饰和应用等相关探究。2022年加入四川大学华西医院核医学临床研究室，主要研究方向包括: 糖、多肽以及生物活性分子大分子PET探针的构建和应用研究。目前已经在Science，Angew. Chem. Int. Ed，J. Med. Chem.，Org. Lett. 等国际期刊发表多篇高水平论文，先后主持国家自然科学基金，国家博士后面上等多个科研项目。

作者：向镛兆、李玉豪

编辑：向镛兆

审核：田蓉