1902年，居里夫人从沥青铀矿中分离提炼出十分之一克极纯净的镭（Radium, Ra），其英文名来源于拉丁文Radius，意为“射线”。科学进一步证明其发射的是阿尔法射线，其能量远超目前医学常用的X射线（常规放疗）和贝塔射线（常规核医学治疗），在居里夫人的亲自指导下，科学家使用镭针来治疗肿瘤，被称为“居里疗法”。
经过科学家们长期不懈地探索，镭-223药物于2020年进入中国医院临床，是目前全球唯一获批的发射阿尔法射线的放射性核素治疗药物。
同济大学核医学研究所余飞教授团队长期聚焦阿尔法核素辐射生物学效应机制研究及偶联药物研发。近年来，针对目前免疫疗法的临床瓶颈，该团队提出“阿尔法射线增效免疫应答”新策略，从免疫学角度探究阿尔法核素Ra-223驱动肿瘤细胞命运的潜在机制，开发以Ra-223为代表的阿尔法核素药物协同诱导更强大的抗肿瘤免疫应答的新策略。
近日同济大学余飞教授、中科院上海药物研究所程震教授、海军军医大学程超教授以共同通讯在Small (JCR Q1; IF: 13.3) 在线发表题为“Alpha-Emitter Radium-223 Induces STING-Dependent Pyroptosis to Trigger Robust Antitumor Immunity”的研究论文，该研究报道了阿尔法核素Ra-223强大的肿瘤杀伤效应，同时DNA双链断裂激活的STING/NLRP3信号轴调控肿瘤细胞焦亡，并赋予肿瘤更高的免疫原性，进而重塑肿瘤微环境，以“星星之火，可以燎原”，达到“燃烧”肿瘤的双重治疗效果。这种“免疫燃烧”策略成功激活强T细胞依赖性抗肿瘤反应，显著增强非小细胞肺癌模型中ICB的作用。
该项研究表明，阿尔法核素Ra-223不仅具有“彗星撞地球”般强烈的断裂肿瘤细胞DNA双链能力，还可驱动受照射肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（细胞焦亡）。细胞焦亡，是由Gasdermin蛋白家族成员介导，其在被激活后能够靶向细胞膜并诱导穿孔，继而破坏细胞内渗透压，导致细胞肿胀、质膜起泡。Ra-223诱导细胞焦亡过程中肿瘤相关抗原及损伤相关分子模式（DAMPs）的释放会引发强烈的抗肿瘤免疫反应，呈现“星星之火，可以燎原”之势。
进一步机制研究表明，阿尔法核素Ra-223致肿瘤细胞DNA双链断裂，激活广受关注的cGAS-STING信号通路，同时可激活NLRP3炎症小体活化，诱导细胞焦亡这一典型的免疫原性细胞死亡方式，将免疫“冷”肿瘤“燃烧”为免疫“热”肿瘤，促进了树突状细胞和调节性T细胞的募集和活化，有效抑制肿瘤生长。这一发现证明Ra-223可作为“免疫燃烧”策略激活强T细胞依赖性抗肿瘤反应，以增强ICB对免疫应答较差非小细胞肺癌的治疗作用。此外，该研究阐释了STING信号通路在阿尔法射线重塑肿瘤免疫微环境，发挥抗肿瘤效应中的核心地位，为进一步靶向增强该信号通路实现“阿尔法免疫疗法”提供了理论基础及临床应用新思路。
第一作者简介
杨梦蝶，同济大学核医学研究所2022级博士研究生，师从余飞教授，主要研究方向为阿尔法核素药物构建及其辐射生物学效应机制。主持上海市分子影像重点实验室开放课题1项，以第一作者发表SCI论文5篇（IF>10，2篇），获2023年度中国核学会科技进步奖。
通讯作者简介
余飞，同济大学核医学研究所所长、国家重点研发计划课题组组长、上海市公共卫生学科带头人、《中华核医学与分子影像杂志》编辑部（上海）副主任、中华医学会核医学分会青委副主委、中国医师协会核医学医师分会青委副主委、上海核学会核医学分子影像分会副主委。深耕阿尔法核素辐射生物学效应机制及电离辐射驱动细胞命运演变机制研究，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家科学技术学术著作出版基金、教育部中国高校产学研创新基金、上海市人民政府决策咨询重点课题；获华夏医学科技奖（第1完成人）、中国核学会科技进步奖（第1完成人）；主编人卫版专著《甲状腺疾病核医学诊断与治疗》。
