作者：首都医科大学附属北京天坛医院核医学科 徐洋 袁磊磊 赵晓斌 艾林
病史及检查目的：
患者男性7岁，因“左眼球震动、斜视6年，左眼球突出、视力下降4年”就诊。6年前患者无明显诱因出现左眼球震动、左眼球斜视，行头颅CT/MRI检查示：颅内占位病变（具体不详），建议观察，未进一步诊治。4年前患者出现左眼视力下降，左眼球突出，影像学检查示左后纵隔及颅内多发占位，考虑神经源性肿瘤，临床诊断“Ⅱ型神经纤维瘤病”可能性大，未治疗，患者近期左眼球突出加重，左眼视力进行性下降。入院查体：全身皮肤散在咖啡斑，左眼球突出，活动受限，左侧光反应迟钝，右侧光反应灵敏。实验室检查未见明显异常。为进一步明确病变范围及性质，行体+头18F-FDG PET/MRI检查。
图1 ①示左侧颅中窝鞍旁病灶。A：PET图；B：T1WI，C：T2WI；D：T2FLAIR；E：CBF；F：rCBV；G：DWI；H：T1增强。②中白箭所示为颅内其他病变。A：T1增强；B：PET图。
图2 ①~④分别显示胸壁皮下、胸椎旁、膀胱旁以及大腿肌间隙病灶。A：PET图；B：T1WI；C：T2WI；D：DWI。
检查所见：
左侧颅中窝鞍旁、双侧脑室三角区、右侧三叉神经走行区、双侧桥小脑角区（CPA）及面神经起始段可见多发团块状异常信号影，较大者位于左侧颅中窝鞍旁（图1），T1WI上呈稍低信号，T2WI上呈稍高信号，信号不均匀，FLAIR呈等信号，病灶向前伸入球后间隙，向后伸入后颅窝，DWI/ADC上病变未见弥散受限，SWI未见低信号；增强扫描示病变呈不均匀强化，范围为4.9×6.2×5.0cm（左右径×前后径×上下径），CBF和rCBV提示相应部位血流灌注未见明显增加；MRS提示Cho峰增加，NAA峰稍增高，Cho/NAA=0.79（参考值为0.63）；PET上可见病灶局部FDG摄取略增高（SUVmax：1.2）。
胸、腰、骶椎多个椎间孔增宽，其内及脊神经走行区可见多发、大小不等结节状、团块状等T1、高T2信号影，部分DWI呈高信号，边缘光滑、规则，信号均匀，相邻骨结构未见信号异常改变，较大者位于骶椎水平膀胱后方，最大截面为5.5×4.3cm，放射性摄取稍增高（SUVmax：1.0）；左侧股神经走行区亦可见小结节样强化影，最大者直径约为0.8cm，未见明显放射性摄取增高（图2）。
检查意见：
左侧颅中窝、双侧脑室三角区、右侧三叉神经走行区、双侧CPA区、面神经起始段及胸、腰、骶脊神经走行区、左侧股神经走行区多发异常信号，FDG代谢略高，可符合Ⅱ型神经纤维瘤病表现。
临床最终诊断：
患者基因检测提示Ⅱ型神经纤维瘤病抑癌基因有1个杂合自发突变；随后在我院行“左额颞眶颧入路肿瘤切除术”，术后病理提示：神经鞘瘤，混有内皮型脑膜瘤，散在少许神经节细胞（WHO Ⅰ级）。最终临床诊断为Ⅱ型神经纤维瘤病。
病例相关知识及解析：
Ⅱ型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type 2, NF2）是由位于22q12染色体的Ⅱ型神经纤维瘤病抑癌基因突变引起的比较罕见的常染色体显性遗传病，人群中发病率约为1/(33000~40000) [1]，平均发病年龄在20岁，但有约10％患者在10岁前被诊断。患者容易同时出现神经系统、眼部以及皮肤等部位的病变[2]（图3），大约95％的患者会出现双侧前庭神经鞘瘤；由于病变多类型、多部位、多发性生长的特性决定了该病临床表现的多样性，主要包括听觉障碍、肢体瘫痪、癫痫等，严重情况下可致死。
图3 NF2患者各系统的好发病变
NF2诊断临床最早采用1987年美国国立卫生研究院（NIH）制定的标准[3]，当患者出现以下任何一种表现时即可诊断：（1）CT或MRI等影像检查提示双侧前庭神经鞘瘤；（2）直系一级亲属患NF2，且患者患有任何一侧前庭神经鞘瘤或以下病变中的2种：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，施万细胞瘤，青少年后囊下晶状体浑浊。2005年，Evans等人又提出了曼彻斯特标准[4]，当患者存在下述四项中的一项即可诊断：（1）双侧前庭神经鞘瘤；（2）直系一级亲属患NF2，且患者患有单侧前庭神经鞘瘤或两种NF2相关病变：脑膜瘤，神经胶质瘤，神经纤维瘤，施万细胞瘤或后囊下晶状体浑浊；（3）单侧前庭神经鞘瘤，且患者患有两种NF2相关病变：脑膜瘤，神经胶质瘤，神经纤维瘤，施万细胞瘤或后囊下晶状体浑浊；（4）多发脑膜瘤，且患者患有单侧前庭神经鞘瘤或其他两种NF2相关病变：神经胶质瘤，神经纤维瘤，施万细胞瘤或白内障。由于NF2诊断标准尤其是神经胶质瘤在诊断中的意义仍存在一些争议[5]，2019年在洛杉矶举行的神经纤维瘤病大会上，专家们对NF2诊断标准再次进行了修订，主要在曼彻斯特标准基础上去掉了神经胶质瘤代之以室管膜瘤、纳入了视网膜错构瘤、进一步细化了不同年龄人群中白内障的类型。
近年来NF2治疗方案的研究进展，主要集中在有症状的前庭神经鞘瘤上，主要目的在于保护听力功能。治疗方法主要包括：外科手术切除、外科手术减压、放射治疗或者药物靶向治疗等。有研究提示抗血管内皮源性生长因子单克隆抗体如贝伐珠单抗在缩小前庭神经鞘瘤的同时，可以明显改善患者的听力[6]，但长期随访提示部分患者会出现高血压等并发症[7]。
CT、MRI等影像学检查方法在NF2的诊断、肿瘤体积测量、肿瘤进展监测及疗效评价方面具有重要价值。功能成像方法PET/MRI、PET/CT等能够提供更多、更完整的病变信息，近年来出现的一体化PET/MRI更在时间、空间上实现了解剖、功能、分子生化代谢的精准融合，在指导患者诊治方面起到十分重要作用：①评估病变累及范围。前庭神经鞘瘤、脑膜瘤及室管膜瘤是NF2患者常见的三种肿瘤，在颅内可以累及除视神经以外的各对颅神经。虽然增强头颅MRI可以通过肿瘤的特征表现，如CPA区明显强化的前庭神经鞘瘤、颅内脑膜瘤脑膜尾征等，可以确诊肿瘤，但并不能提示躯干、四肢部位是否有病变以及病变累及的范围、程度。而NF2常累及脑外部位，病灶通常也在脊柱旁、脊髓内、皮下等部位出现，如室管膜瘤在NF2相关的脊柱肿瘤中占比超过75％，更易侵犯脑干下段和上段颈髓。PET/MRI可以通过一次检查，同时提供全身病变的解剖及功能信息[8]。②预测肿瘤生长速度。有研究显示[9]NF2病灶FDG摄取程度与肿瘤生长速度呈正相关，可指导临床在肿瘤快速增大前行手术干预，降低手术及并发症的风险，获得良好的预后。③PET代谢高低可以提示病变良恶性。与散发性脑膜瘤相比，NF2患者的脑膜瘤通常有着更高的增殖活性以及更高的间变比例；胶质瘤也是NF2相关肿瘤中比较常见的，极少部分属于恶性病变，在儿童患者中发生率高于成年患者。本例患者中，病变FDG代谢多为轻微增高或无增高，提示良性病变可能大，这与MRI所显示的MRS上CHO/NAA比值较低、CBF和rCBV上病变部位血流灌注无明显增加相一致；PET代谢增高程度与病变MRI上强化程度的不一致，也提示了其为良性病变，这与常表现为血流灌注增高、明显强化伴FDG代谢增高的高级别胶质瘤不同。当病灶FDG摄取明显增高，往往提示为恶性。在这种情况下，可以选择PET图像上代谢增高的病灶或病变高代谢的区域活检以提高阳性率，进一步增加临床医生判断病灶良恶性的信心。
小结：
NF2是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，PET/MRI能够提供更多、更完整的病变信息，实现了解剖、功能、分子生化代谢的精准融合，在指导患者诊治方面具有十分重要的临床应用价值。
参考文献：
[1] Ardern-Holmes S, Fisher G, North K. Neurofibromatosis Type 2. J Child Neurol. 2017;32(1):9-22.
[2] Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, et al. Neurofibromatosis type 2. Lancet. 2009;373(9679):1974-1986.
[3] Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol. 1988;45(5):575-578
[4] Evans DG, Baser ME, O'Reilly B, et al. Management of the patient and family with neurofibromatosis 2: a consensus conference statement. Br J Neurosurg. 2005;19(1):5-12.
[5] Evans DG, King AT, Bowers NL, et al. Identifying the deficiencies of current diagnostic criteria for neurofibromatosis 2 using databases of 2777 individuals with molecular testing. Genet Med. 2019;21(7):1525-1533.
[6] Plotkin SR, Stemmer-Rachamimov AO, Barker FG 2nd, et al. Hearing improvement after bevacizumab in patients with neurofibromatosis type 2. N Engl J Med. 2009;361(4):358-367.
[7] Plotkin SR, Merker VL, Halpin C, et al. Bevacizumab for progressive vestibular schwannoma in neurofibromatosis type 2: a retrospective review of 31 patients. Otol Neurotol. 2012;33(6):1046-1052.
[8] Reinert CP, Schuhmann MU, Bender B, et al. Comprehensive anatomical and functional imaging in patients with type I neurofibromatosis using simultaneous FDG-PET/MRI. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(3):776-787.
[9]Anton-Rodriguez JM, Lewis D, Djoukhadar I, et al. [18F]fluorothymidine and [18F]fluorodeoxyglucose PET Imaging Demonstrates Uptake and Differentiates Growth in Neurofibromatosis 2 Related Vestibular Schwannoma. Otol Neurotol. 2019 Jul;40(6):826-835.
