作者：首都医科大学附属北京友谊医院 许燕峰 杨吉刚
病史及检查目的：
患者7岁女童，因“发现双侧乳房增大2月，阴道出血10天”就诊。2月前家长发现患儿双侧乳房增大，无触痛，10天前出现不明原因阴道出血，伴近期身高增长加快，无阴道分泌物增多、骨痛、骨折病史，否认化妆品接触史及避孕药误服史。查体：身高126.3cm，体重22.6kg，双侧乳房隆起，可触及乳核， 发育分期为Tanner II+期，未见腋毛；女童外阴外观，未见阴毛，发育分期为Tanner I期；阴阜、臀部、背部可见多个牛奶咖啡斑（图1），余未见明显异常。实验室检查雌二醇（E2）128.60pmol/L（参考值：≤115.6 pmol/L），余未见异常。影像学检查B超示：子宫呈发育型，右侧卵巢见增大卵泡，左侧卵巢内见一较大囊性无回声（大卵泡？囊肿？），临床考虑为McCune-Albright综合征。为协助评估骨骼受累情况行99mTc-MDP全身骨显像+局部断层显像。
图1 左上背部牛奶咖啡斑
图2 全身骨显像
图3 右侧眶部病灶断层图像
图4 左侧颞骨病灶断层图像
检查所见：
静脉注射99mTc-MDP 5mCi 4小时后行全身前、后位平面显像。影像所见：全身骨骼显影清晰，右侧眶部外上壁、左侧颞骨、左侧尺骨上段、左侧股骨头、左侧胫骨中段多发显像剂浓聚灶（图2），扫描野内其余诸骨未见明显异常。加做头-颈部SPECT/CT断层显像，颅面骨浓聚灶相应部位CT示骨膨胀性改变，骨质密度增高，呈磨玻璃样改变（图3、图4）。
检查意见：
颅面骨、四肢骨多发血运代谢增高灶，左侧为主，结合病史，可符合McCune-Albright综合征骨骼累及表现。
病例相关知识及解析：
McCune-Albright综合征（McCune-Albright syndrome，MAS）是一种以多发性骨纤维结构不良(fibrous dysplasia，FD)、皮肤牛奶咖啡斑及内分泌功能紊乱为典型三联征的罕见疾病。最早由McCune和Albright分别于1936年和1937年报道。国外报道患病率约为1/10万～100万，国内患病率未见相关报道，在不同种族、不同性别人群中均可发生，女性多见。MAS是由于胚胎早期鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基(Gsα)编码的GNASl基因发生激活突变导致的体细胞基因突变病[1]。基因突变的时间及突变细胞在病变中的比例决定了疾病的严重程度和临床表型。该病具有自限性，青春期前进展较快，成年后病变大多趋于稳定。本病很少发生恶变，恶变主要发生在骨骼，约占所有病例的1％。
皮肤牛奶咖啡斑通常被认为是MAS的首发临床表现[2]，但常被忽视。在出生时或刚出生后不久出现，约66%的患者会出现该体征[3]，常见部位有后颈部、背部、躯干及面部，边界呈锯齿状、不规则。内分泌功能紊乱可表现为外周性性早熟、甲状腺功能亢进、库欣综合征、生长激素过多等，其中以外周性性早熟最常见。FD是MAS中最常见的临床表现，正常的骨组织和骨髓被异常的纤维组织所替代，全身骨骼均可受累，其中颅面骨和股骨近端最常累及。有文献报道50%的骨损害出现在8岁左右[4]，可引起骨折，畸形和功能障碍等多种表现。当累及颅面部时产生无痛性硬性隆起，形成所谓的“骨性狮面”，严重者压迫听神经和视神经可导致听力和视力丧失[5]；股骨近端受累时，可导致髋内翻，表现为典型的“牧羊杖”畸形[6]。具备典型三联征患者相对较少见，仅占24%，33%的患者有2种症状，40%的患者仅有1种症状[7]。临床上当患者符合三联征中2条即可诊断，对于不典型的病例，检测20号染色体编码G蛋白的Gsα亚基因突变有助诊断。
影像学检查主要是通过检出骨FD辅助临床诊断MAS。FD典型的X线表现主要分为4类：①磨玻璃样改变。正常的骨小梁消失，髓腔闭塞，伴有囊性阴影，内有钙化。②囊状膨胀性改变，分为单囊型和多囊型，可见骨皮质变薄，外缘较光整，边界清晰，多见硬化边。③地图样（虫蚀样）改变，单发或多发的溶骨性破坏，边缘锐利，酷似恶性肿瘤骨转移。④丝瓜瓤样改变，骨膨胀变粗，骨皮质变薄，骨小梁粗大扭曲，表现为沿骨干纵轴方向走行的骨纹，呈丝瓜瓤状。CT可更精确显示病灶的范围、程度及内部结构。全身骨显像具有大视野成像的优势，可用于评估疾病骨累及范围。FD在骨显像上的影像表现具有一定的特征性，相关内容可查看平台64号病例。
鉴别诊断：MAS常和I型神经纤维瘤病（NF1）混淆，后者也可表现为皮肤牛奶咖啡斑，通过牛奶咖啡斑的形状有助于鉴别诊断，MAS的皮肤斑边界呈锯齿状、不规则，而NF1皮肤斑边缘平滑；MAS的骨病变多累及股骨和颅面骨，而NF1的骨受累不常见，多累及长骨骨干，特别是胫骨，常引起假性关节，相关内容可查看平台110号病例。当性早熟作为主要临床表现时，需要鉴别中枢性性早熟。促性腺激素降低可以排除中枢性性早熟，加上MAS的其他临床表现（牛奶咖啡斑和骨病变等）有助于诊断。
MAS的治疗主要是对症治疗，目前尚无有效根治方法。颅面骨的FD以随诊观察为主，包括视力、听力、影像学检查（CT）等。手术指征为出现进行性加重的视力降低、听力损伤、严重疼痛或畸形，磷酸盐治疗的证据不足。脊柱和四肢骨的FD手术方式存在争议，推荐应用双磷酸盐治疗骨痛，但是对疾病的自然病程无影响。为保留生育能力，性早熟患儿应接受药物治疗使其性腺类固醇的生成或作用受到抑制，而不采用手术，常用药物包括芳香酶抑制剂(来曲唑)、雌激素拮抗剂（他莫昔芬）等。当出现继发的中枢性性早熟时，治疗可参考先天性性早熟，应用长效促性腺激素释放激素类似物等。其他内分泌异常的治疗以相应激素的拮抗和手术为主。
MAS疾病罕见，临床表现多样，当临床上遇到牛奶咖啡斑、内分泌特征性改变的患者，应想到本病可能，及时完善骨骼影像学检查（X线，全身骨显像等），对MAS的诊治具有重要意义。
参考文献：
1.Tobar-Rubin R, Sultan D, Janevska D, et al. Intragenic suppression of a constitutively active allele of Gsalpha associated with McCune-Albright syndrome[J]. J Mol Endocrinol,2013,50(2):193-201.
2.Robinson C, Collins M T, Boyce A M. Fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: clinical and translational perspectives[J]. Curr Osteoporos Rep,2016,14(5):178-186.
3.Collins M T, Chebli C, Jones J, et al. Renal phosphate wasting in fibrous dysplasia of bone is part of a generalized renal tubular dysfunction similar to that seen in tumor-induced osteomalacia[J]. J Bone Miner Res,2001,16(5):806-813.
4.Medina Y N, Rapaport R. Evolving diagnosis of McCune-Albright syndrome. atypical presentation and follow up[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2009,22(4):373-377.
5.郑俊杰,童安莉,茅江峰,等.McCune-Albright综合征合并Klinefelter综合征一例报道[J].中华内分泌代谢杂志,2017,33(9):787-789.
6.Ippolito E, Farsetti P, Boyce A M, et al. Radiographic classification of coronal plane femoral deformities in polyostotic fibrous dysplasia[J].Clin Orthop Relat Res,2014,472(5):1558-1567.
7.Lumbroso S, Paris F, Sultan C. Activating Gsalpha mutations: analysis of 113 patients with signs of McCune-Albright syndrome-a European Collaborative Study[J]. J Clin Endocrinol Metab,2004,89(5):2107-2113.
