作者：积水潭医院核医学科 杨芳

病史及检查目的：

患者男性，18岁，主因“双下肢针刺样疼痛2年，加重半年”就诊。患者2年前无明显诱因出现双下肢针刺样疼痛，每次发作几分钟至2小时，可自行缓解。近半年来症状加重，每日发作，发作时间无明显规律。疼痛累及范围从双下肢受累逐渐扩展到双上肢。既往：足月顺产，1岁余会走，走路姿势异常，未诊治。身高、体重、智力发育无异常，4年前摔伤致肱骨骨折，予保守固定治疗。实验室检查：AKP 182IU/L(45-125IU/L)，CRP 8.56mg/L(0-8mg/L), PTH 92.3pg/ml(15-65pg/ml), 25-(OH)VD3 16.02ng/ml(20-40ng/ml)，血常规、ESR、Ca、P在正常范围内。双下肢X线（图1、2）示双侧股骨、胫腓骨骨干对称性皮质增厚、髓腔密度略高。双股骨CT（图3）示双侧股骨骨干骨皮质弥漫性增厚硬化，髓腔变窄，局部密度增高，周围未见明显软组织肿块，考虑发育异常可能，为进一步协助骨骼病变诊断行^99mTc-MDP全身骨显像（图4）。

图1 双下肢全长X光片        

图2  右股骨侧位片

图3 双股骨CT影像

图4 

检查所见：

静脉注射^99mTc-MDP 4小时后行全身前、后位平面显像。影像所见：颅骨放射性分布不均匀增高，以额枕部明显；双侧肱骨上段及下段、双侧尺桡骨、双侧股骨及双侧胫腓骨可见多发对称性显像剂摄取增高，沿骨干长轴走行；肋骨、脊柱、骨盆、四肢长骨骨端及诸关节未见明显异常。

检查意见：

全身骨显像示颅骨及四肢长骨骨干多发血运代谢增高，首先考虑为良性发育性骨病，进行性骨干发育不良可能。

最终临床诊断：

患者行左股骨、左胫骨穿刺活检，病理所见：送检为髓脂肪组织，造血成分稀疏，少许碎死骨，未见肿瘤细胞。患者基因检测回报：TGF-β1基因突变。结合患者症状及影像学检查，最终临床诊断为：进行性骨干发育不良。

病例相关知识及解析：

进行性骨干发育不良（progressive diaphysial dysplasia，PDD）又称增殖性骨膜炎、对称性硬化性厚骨症，为一种相对罕见的常染色体显性遗传疾病，可为家族性发病，亦可为散发性发病，最早由Camurati（1922）和Engelmann（1927）分别报道而得名（Camurati-Engelmann Disease，CED）。患病率为百万分之一，迄今为止，国内外仅有300多例该病被报道。该病以骨皮质进行性、对称性增厚为特点，伴肌肉萎缩和营养不良，表现为骨内、外骨膜异常增生，致使骨皮质增厚，骨干增粗和髓腔变窄。多累及四肢长管状骨和颅骨，长骨受累可造成患者运动障碍和骨痛，颅骨硬化可导致视力、听力和嗅觉的减退或丧失。

本病的发病机制与转化生长因子β1 (TGF-β1)基因突变导致膜内骨形成异常有关^[1]。TGF-β1基因中的前体潜在相关肽(LAP)编码区域的突变，通过功能获得效应引起CED。正常情况下，TGF-β1从LAP中分离出来，以活化形式在骨吸收部位释放，刺激骨形成。然而，在CED中，LAP中的突变会导致TGF-β1过早分离，使TGF-β1发生畸变，在非必要部位的激活，会导致骨形成质量差、未填充的再吸收区和无规则的硬化区，从而引起相应的临床症状和影像学改变。迄今国际上已发现与CED相关的10种不同位点的TGF-β1突变。

该病起病缓慢、隐匿，出现症状的平均年龄为9~13岁，临床特征包括肢体肌肉萎缩、肌无力、步态摇摆、四肢酸痛、第二性征发育不良等。由于CED具有渐进性骨硬化改变的特点，因此患者在10岁之前往往会出现步态不稳等异常。患者在幼年期通常学步较正常孩童晚，至成人期身材常较正常矮小。其他肌肉骨骼受累的体征包括腰椎后凸、前凸、脊柱侧弯、髋外翻、膝外翻和扁平疱疹。头痛和视力障碍最早在20~30岁出现。前庭神经和面神经受累的症状出现较晚，通常会在40~50岁左右才有所表现。

CED主要为膜内骨形成异常，因此骨骼病变以膜内成骨的颅骨和长骨骨干受累为特征性表现，软骨内骨形成的骺端和干骺端一般不受累。X线影像学可见四肢长管状骨对称性骨皮质增厚、硬化，骨干增粗呈梭形，髓腔狭窄或闭塞，以骨干中段显著，部分患者可累及干骺端，但骨端或骨骺不受侵犯为本病的特征性影像学改变。累及颅骨内外板增厚硬化、板障狭窄消失，以额枕部明显（图5）。影像学可见额窦闭锁、上颌窦前壁增厚、窦腔及各孔径狭窄，而颅缝不受侵及是其特点。此外，患者可伴有血沉、ALP增高和贫血。

骨显像表现为病灶处骨代谢增高，与影像学所见的硬化性发育不良病灶部位一致。对于可疑CED并表现出肢体疼痛的病人，全身骨显像是一种有价值的诊断工具，一方面由于本病的骨骼病灶受累范围及分布特点在全身骨显像上一目了然，有助于鉴别诊断；同时，全身骨显像还可以在X线影像见到硬化性改变之前就出现由于骨代谢改变导致的示踪剂摄取增加，有助于疾病的早期诊断，对于选择合理的治疗手段，改善患者的临床转归和生活质量至关重要。目前，糖皮质激素和血管紧张素受体II阻滞剂被推荐用于CED患者，其临床作用在于减轻疼痛和改善运动能力^[2]。

CED骨骼病变的影像表现与Erdheim-Chester病（ECD）有相似之处。ECD骨骼受累也可出现四肢长骨骨干对称的弥漫性骨质硬化伴MDP摄取增高。但与CED不同的是，ECD干骺端受累更为多见，且ECD发病年龄较晚，为多系统受累疾病，骨破坏还可出现溶骨性、混合性骨质破坏及中轴骨病变，颅骨累及少见，病理诊断可帮助最终确诊，具体内容请参见规培病例11号。

CED与其他几种遗传性硬化性骨发育不良的临床特点存在重叠，需要进行鉴别，如石骨症osteopetrosis，致密性骨发育不全pyknodysostosis osteopoikilosis，肢骨纹状增生症osteopathia striata，遗传性多发性骨干硬化 hereditarymultiple diaphyseal sclerosis (Ribbing disease)，泛发性骨皮质增厚症 hyperostosis corticalis generalisata，骨内膜骨质增生endosteal hyperostosis。表1简要列举了部分硬化性骨发育不良疾病的鉴别要点。

进行性骨干发育不良为一种罕见的常染色体显性遗传疾病，对于可疑CED并表现出肢体疼痛的病人，全身骨显像是一种有价值的诊断工具，有助于根据骨骼受累范围和病灶分布特点做出诊断，对于疾病的早期诊断具有意义。

图5

表1 几种遗传性硬化性骨发育不良鉴别特点

参考文献：

1. Kim YM, Kang E, Choi JH, et al. Clinical characteristics and treatment outcomes in Camurati-Engelmann disease: A case series.Medicine (Baltimore). 2018, 97(14): e0309.

2.Ayyavoo A, Derraik JG, Cutfield WS, et al. Elimination of pain and improvement of exercise capacity in Camurati-Engelmann disease with losartan. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99(11): 3978–3982.