（167）前列腺癌去势抵抗——前列腺癌神经内分泌癌骨显像及PET/CT显像
2020-06-09
19:30
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作者：北京大学第一医院 廖栩鹤 张建华
病史及检查目的：
患者男性，65岁，主因“前列腺癌去势治疗1.5年，复发根治术后6月，肋骨疼痛2月”入院。患者1年半前因PSA升高穿刺确诊前列腺癌，接受去势治疗；6月前发现PSA再次升高（0.338 ng/ml），行前列腺根治术，术后病理提示：前列腺癌经新辅助内分泌治疗后部分肿瘤细胞明显萎缩变性；Gleason Score 4+5（SUM=9），同时伴神经内分泌分化，呈小细胞神经内分泌癌形态；肿瘤浸润前列腺双侧叶。PT3b，并见神经侵犯及脉管癌栓。小细胞癌部分免疫组化：AE1/AE3(-)，PSA(-)，AR(-)，CgA(+++)，Syn(+++)，CD56 (+++)。近期肋骨疼痛，实验室检查提示：PSA ＜0.003 ng/ml，睾酮 0.28 ng/ml（1.75-7.81ng/ml），NSE 19.97 ng/ml（0-16.3 ng/ml），胃泌素释放肽前体 1352.00 pg/ml（0-65.7 pg/ml）。为协助复发转移诊断行99mTc-MDP骨显像（图1）和18F-FDG PET/CT显像（图2、图3）。
图1 99mTc-MDP全身骨显像
检查所见：
静脉注射99mTc-MDP 4小时后行全身前、后位平面显像，影像所见：全身骨骼显像清晰，左侧第6肋可见小片状异常放射性浓聚灶；胸6-10椎体右侧近肋椎关节处可见点状轻度放射性浓聚灶；余骨放射性分布未见明显异常。
检查意见：
2. 胸6-10椎体右侧轻度血运代谢增强灶，考虑退行性骨关节病
A：PET MIP图；B-D列：原前列腺区多发肿大淋巴结，FDG代谢显著增高（红箭号）（蓝色箭号：膀胱）。
A列：左侧第6侧肋骨质破坏伴FDG代谢明显增高。B列：L2椎体左前部局部FDG代谢增高伴骨质密度轻度增高。C列：左侧髂骨局部FDG代谢增高灶伴骨质密度轻度增高。D列：左侧股骨干近端（髓腔内）密度增高灶伴FDG代谢增高。
检查所见：
前列腺癌根治术、内分泌治疗后：前列腺缺如，原前列腺区、盆腔底部、双侧髂内外血管旁多发肿大淋巴结，短径约4mm～22mm，伴FDG摄取不同程度增高，SUVmax： 3.5～15.7。腹主动脉及下腔静脉旁未见肿大或异常浓聚淋巴结。左侧第6侧肋局部骨质密度不均匀减低、缺损，骨皮质中断，伴FDG摄取局灶性明显增高，SUVmax ：9.7。L2椎体左前部、左侧髂骨、左侧股骨干近端（髓腔内）多发FDG摄取增高灶，SUVmax： 3.8～9.2，部分骨质密度轻度不均匀增高，部分骨质结构密度未见明显异常。余视野内骨骼放射性分布未见异常。
检查意见：
前列腺癌根治术、内分泌治疗后：全身多发FDG代谢增高灶，累及盆腔淋巴结及多骨，均考虑转移可能大。
最终临床诊断：
病例相关知识及解析：
前列腺癌是男性生殖系统常见恶性肿瘤之一。雄激素阻断治疗（又称去势治疗）是前列腺癌治疗的重要手段，尤其对于初诊时已经处于中晚期的患者是通常采用的方法。但是往往经过两到三年之后，病人的肿瘤就不再对内分泌治疗敏感，会继续的疯长，把这个阶段称之为去势抵抗性前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，mCRPC），同时伴有转移者称为转移性去势抵抗前列腺癌。造成前列腺癌去势抵抗的机制有多种，其中之一即是本例患者出现的前列腺癌神经内分泌分化及神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine tumor of cancer, NEPC）[1]。前列腺癌的恶性神经内分泌分化表现为从经典的前列腺癌到NEPC的一系列形态学改变，包括普通型前列腺腺癌伴神经内分泌分化、前列腺癌伴潘氏细胞样神经内分泌分化、高分化神经内分泌肿瘤、小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、混合性神经内分泌癌[2]。NEPC早期多无特异性临床症状，随疾病进展，肿瘤浸润膀胱、直肠，会出现进行性排尿困难、血尿和会阴区不适，还可产生异位内分泌激素，表现为副瘤综合征。NEPC易合并内脏转移（颅脑、肺、骨转移等）或溶骨性转移，恶性度高，预后较差。NEPC患者通常表现血清中PSA低，而神经内分泌标志物升高，如CgA和NSE、SYP、LDH和/或CEA。NEPC病理学评估过程应该包括神经内分泌细胞形态学鉴定和多种神经内分泌分子标志物的检测，如CgA、SYP、CD56、NSE等神经内分泌标志物高表达，雄激素受体（AR）表达降低，而PSA表达情况随NEPC的类型不同而有所区别。本例患者术后病理为混合性神经内分泌癌，同时具有小细胞神经内分泌成份和普通型腺癌成份。对于小细胞神经内分泌的免疫组化检测，目前最常用的特异性神经内分泌标志物包括CgA、NSE、Syn、PSA、pro GRP及CD56，其中CD56为最敏感的神经内分泌标志物[3]，而PSA染色往往阴性，同时也不表达雄激素受体。本例患者PSA（-），AR（-），CgA（+++），Syn（+++），CD56（+++），与小细胞神经内分泌癌免疫组化特征吻合。目前有关NEPC的治疗方案尚无统一标准，可采用化疗、新型的内分泌治疗、免疫治疗等。此外，前列腺小细胞神经内分泌癌的治疗方法还包括放疗、粒子植入治疗、内分泌治疗等。18F-FDG PET/CT、68Ga-octreotide PET/CT[4]在前列腺神经内分泌癌包括骨病变和软组织病变在内的全身病变探查和诊断具有良好的应用价值。本例患者FDG PET/CT显像提示前列腺癌局部复发伴盆腔多发淋巴结转移和全身多发骨转移，骨病变骨质密度增高不显著，同时部分骨病变呈溶骨性表现，且患者PSA水平不高，但NSE、胃泌素释放肽前体增高，符合神经内分泌癌转移的特征。另外，该患者99mTc-MDP骨显像仅显示左侧第6肋骨转移，提示骨显像在前列腺小细胞神经内分泌癌的诊断价值有限。近年来尽管68Ga-PSMA PET/CT在前列腺癌前列腺癌诊断中的应用受到关注，但其在NEPC的诊断中有假阳性和假阴性结果的报道，原因可能与PSMA在NEPC中的低表达有关。前列腺神经内分泌癌是前列腺癌去势抵抗的一种特殊类型，其恶性程度高，预后差，特异性神经内分泌的血清和免疫组化标志物是确诊该病的有效手段。18F-FDG PET/CT在前列腺小细胞神经内分泌癌诊断和分期中优于骨显像和68Ga-PSMA PET/CT。
[1] Huang Y, Zhang Y, Huang J. Neuroendocrine cells of prostate cancer: biologic functions and molecular mechanisms[J]. Asian Journal of Andrology,2019,21(3):291-295.
[2] 魏建国，王诚，滕晓东. 对WHO前列腺癌伴神经内分泌分化诊断标准的解读[J]. 中华病理学杂志,2016,45(10):727-730.
[3] Yao J L, Madeb R, Bourne P, et al. Small Cell Carcinoma of the Prostate: An Immunohistochemical Study[J]. American Journal of Surgical Pathology,2006,30(6):705-712.
[4] Hope T A, Aggarwal R, Simko J P, et al. Somatostatin imaging of neuroendocrine-differentiated prostate cancer[J]. Clin Nucl Med,2015,40(6):540-541.
