作者：北京大学肿瘤医院核医学科 于江媛
病史及检查目的：
患者男性，38岁，体检超声发现多发肝占位1月。患者1月前体检发现肝内多发占位，考虑转移瘤可能，查血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA125、CA724及NSE均未见异常，无不适主诉。既往史、个人史及家族史无特殊，为了进一步明确诊断行18F-FDG PET/CT检查（图1）。
检查所见：
肝脏体积增大，实质内可见多发稍低密度影，边界欠清，较大者位于肝右下叶，大小约6.6x6.7cm；PET示诸病灶呈放射性分布稀疏或缺损表现（病灶处最高SUVmax为2.2；肝血池SUVmax为3），余扫描范围内未见明显异常结构改变或FDG浓聚现象。肝内多发占位呈FDG低代谢表现，首先考虑低度恶性病变可能性大。患者行超声引导下肝内占位穿刺活检，病理诊断：神经内分泌瘤G2，免疫组化：CgA(-), Syn(+), NSE(-), CD56(-), Ki67：3％。患者神经内分泌瘤G2诊断明确，为了进一步评估病灶生长抑素受体表达情况及寻找原发灶，再次行68Ga-DOTATATE PET/CT检查（图2，图3）。
图2
图3
检查所见：
肝内多发稍低密度肿块多数在PET影像中表现不同程度的示踪剂高摄取，SUVmax 分布于14.3～34.3。另直肠下段左侧壁可见一点状放射性浓聚灶（SUVmax为8.6），左髂内血管旁、直肠上动脉走行区见数个示踪剂摄取增高的淋巴结影，较大者约1.4x1.1cm，SUVmax为2.5-3.7。
检查意见：
1、直肠下段左侧壁生长抑素受体高表达，考虑原发神经内分泌肿瘤，建议肠镜。2、肝内多发占位，考虑转移，伴生长抑素受体异常高表达。
肠镜病理：
直肠（活检）：CK(+), Syn(+), CK8/18(+), CD56(弱+), CgA(－), Ki-67(+约3%)，符合神经内分泌瘤，G2。
病例相关知识解析：
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高度侵袭性等明显恶性的一系列的异质性肿瘤。胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN) 是一类起源于胃肠道和胰腺的神经内分泌细胞的肿瘤, 可分泌多种激素, 引起相应的临床症状，约占神经内分泌肿瘤的60%-70%。根据WHO病理学诊断标准[1]，目前根据胃肠胰神经内分泌肿瘤的增殖情况，即免疫组化Ki67%指数以及核分裂像情况（每10个HPF），将NEN分为神经内分泌瘤（NET） G1（Ki-67≤2%）、NET G2（2%≤Ki-67≤20%）、NET G3（20%<Ki-67≤55%）、神经内分泌癌（NEC）（Ki67>55%）以及混合性神经内分泌和非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine neoplasm，MINEN）。生长抑素受体（Somatostatin receptor，SSTR）是神经内分泌肿瘤发生发展分子机制研究及治疗靶点之一[2]。生长抑素受体显像应用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽(Octreotide)作为显像剂，通过与肿瘤细胞表面的生长抑素受体特异结合而使肿瘤显像。显像结果反映了靶病灶SSTR表达和分布情况，直观地显示该类肿瘤对奥曲肽的摄取，从而有助于指导制定个体化治疗方案。该类显像以68Ga-DOTATATE为代表，并于2016年正式通过FDA批准应用于神经内分泌肿瘤显像。国外文献报道，68Ga-DOTATATE对于神经内分泌肿瘤诊断和分期灵敏度在74%-96%之间，特异度达到100%[2、3]，而18F-FDG显像的灵敏度波动在26%-75%，特异性最高也可达到100%[2、4]。上述数据表明，对于探测转移灶方面，无论是68Ga-DOTATATE还是18F-FDG，都有很高的特异性，这是分子影像或者说是功能成像的优势。但是，各研究结果中，两种显像的灵敏度差异较大，分析原因，与以下因素有关。首先，显像原理决定了显像效能。68Ga-DOTATATE PET/CT显像反映的是神经内分泌肿瘤生长抑素受体的表达情况，包括受体表达的强度、密度和分布，而SSTR的表达与肿瘤的分化程度相关，分化越好、恶性程度越低的NET，生长抑素受体表达几率越高或者越强，相反，分化较差的NEC，SSTR表达的几率和强度越低。而18F-FDG则是反映肿瘤细胞的葡萄糖代谢水平，作为细胞生长的最基础的代谢途径，越是生长速度快、分化越差的肿瘤，18F-FDG摄取的越高，显像越阳性。这两种显像恰好反映了神经内分泌肿瘤不同的生物学特点。因此，在不同分级的神经内分泌肿瘤群体中，68Ga-DOTATATE和18F-FDG显像的诊断效能或者说灵敏度是不一样的。北大肿瘤医院的数据表明[5]，在Ki-67<10%、Ki-67≥10%和Ki-67>20%的分组中，68Ga-DOTATATE的灵敏度分别为78.8%、83.3%、37.5%，而18F-FDG显像的灵敏度分别为52.0%、72.2%、100.0%。且PET/CT显像中的SUVmax值与病理免疫组化的Ki-67指数相关。对于68Ga-DOTATATE显像，SUVmax与Ki-67指数呈负相关，相关系数为-0.415（P ≤ 0.001），而18F-FDG显像则相反，SUVmax与Ki-67指数呈正相关，相关系数为0.683（P ≤ 0.001）。由此可见，各研究结果68Ga-DOTATATE和18F-FDG显像的灵敏度差异较大，主要的原因是因为研究群体中G1、G2、G3所占的比例不同，而神经内分泌肿瘤的最终诊断只有依靠病理，了解两种显像的显像原理和神经内分泌肿瘤的病理特征，才能在不同分级的肿瘤中更优化的应用功能成像。另外，68Ga-DOTATATE显像因其直观的反映神经内分泌肿瘤生长抑素受体表达的密度和分布，是临床应用生长抑素类似物类药物的重要依据，更是多肽受体放射性核素治疗（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT）的前提条件，只有68Ga-DOTATATE显像结果阳性的患者才能进行PRRT治疗，而18F-FDG显像则是PRRT的独立预后因素，18F-FDG结果阳性的患者预后更差。近期的一项Meta研究发现[6]，68Ga-DOTATATE显像结果改变了44% （16%–71%）神经内分泌肿瘤患者的治疗策略，而这些患者中，多数是发生了治疗方式的改变。68Ga-DOTATATE与18F-FDG显像均是预测预后的指标[7]，68Ga-DOTATATE显像阳性、18F-FDG显像阴性是预后良好的标志。除了常规应用的SUV值之外，作为全身显像，肿瘤负荷（所有阳性病灶的体积）也是一个特征性指标，有初步的研究结果表明[7]，高肿瘤负荷预示更快的疾病进展和更高的死亡率。本文所示病例18FDG显像示肝内多发病灶呈低葡萄糖代谢表现，而68Ga-奥曲肽显像示肝内多发转移灶伴明显生长抑素受体高表达，且原发病灶位于直肠。肿瘤葡萄糖代谢水平与恶性程度成正相关，恶性程度越高，葡萄糖代谢越活跃。因此该例患者为典型的分化较好的神经内分泌肿瘤葡萄糖代谢和生长抑素受体双显像特点。
参考文献：
[1] Lloyd RV, Osamurn RY, Kloppel G, et al. WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs. Fourth Edition, WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2017
[2] Naswa N, Sharma P, Gupta SK et al. Dual tracer functional imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors using 68Ga-DOTA-NOC PET-CT and 18F-FDG PET-CT. Clin. Nucl. Med, 2014 39(1): e27–e34.
[3] Albanus DR, Apitzsch J, Erdem Z et al. Clinical value of 68Ga-DOTATATE-PET/CT compared with stand-alone contrast enhanced CT for the detection of extra-hepatic metastases in patients with neuroendocrine tumours (NET). Eur. J. Radiol, 2015, 84(10), 1866–1872.
[4] Kayani I, Bomanji JB, Groves A et al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68Ga-DOTATATE (DOTA-DPhe1, Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer, 2008, 112(11): 2447–2455.
[5] Panpan Zhang#, Jiangyuan Yu#, Jie Li, et al. Clinical and prognostic value of PET/CT imaging with combination of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Contrast Media & Molecular Imaging. 2018，DOI：10.1155/2018/2340389.
[6] Martin Barrio, Johannes Czernin, Stefano Fanti et al. The impact of somatostatin receptor–directed PET/CT on the management of patients with neuroendocrine tumor: a systematic review and Meta-analysis. J Nucl Med 2017; 58:756–761.
[7] Ambrosini V, Campana D, Polverari G et al. Prognostic value of 68Ga-DOTANOC PET/CT SUVmax in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. J. Nucl. Med, 2015, 56(12): 1843–1848.
